免疫システムの老化を引き起こす仕組みを発見(愛媛大学)！迫り来る"免疫老化"の危惧！

　免疫システムの老化を引き起こす仕組みを発見／科学技術振興機構(JST) 愛媛大学／2014.04.02

＜ 研究の背景と経緯 ＞

　日本では高齢化社会のさらなる進行により、免疫システムの老化が引き金となる慢性炎症疾患、がんや感染症などの疾患の増加が危惧されており、対策が急がれています。

　免疫機能は、自然免疫と獲得免疫の大きく２つに分けることができます。老化に伴って、特に獲得免疫の応答が低下・劣化します。この現象は「免疫老化」と呼ばれ、この免疫老化が、高齢者における慢性炎症疾患（関節リウマチなどの自己免疫疾患）や発がんの増加、易感染性の誘発、ワクチン効率の低下につながると考えられています。

　獲得免疫に関わる細胞の中でも、Ｔ細胞の機能は個体の老化に大きく影響を受けることが知られています。Ｔ細胞は胸腺でつくられますが、胸腺は加齢とともに退縮するので、老齢期においては新たなＴ細胞の供給が減少します。そのため、老化した個体では以前につくられたＴ細胞を増殖させることでＴ細胞の数を維持します。しかし、Ｔ細胞は限られた回数しか分裂・増殖することができず、限界近くまで分裂した状態である細胞老化注５）が誘導されます。さらに、慢性ウイルス感染によって誘導される過剰なＴ細胞増殖によっても、Ｔ細胞の老化が引き起こされることが報告されています。つまり、免疫老化の原因は主としてＴ細胞自身の過剰な分裂・増殖によって誘導される細胞老化だと考えられます。

　Ｔ細胞の一種であるヘルパーＴ細胞は、免疫系の司令塔であり、免疫老化に伴うその機能的な劣化は、免疫システム全体の機能不全につながります。しかし、免疫老化におけるヘルパーＴ細胞の細胞老化とそれに伴った機能異常のメカニズムはほとんど分かっていませんでした。そこで、本研究グループは、ヘルパーＴ細胞の細胞老化とそれに伴う機能異常のメカニズムを明らかにし、その対処法を確立することを目的に研究を行いました。

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＜ ポイント ＞

○ 免疫の老化は司令塔のＴ細胞の機能的な劣化によると考えられている。
○ ヘルパーＴ細胞の老化を制御する経路と分子を同定。
○ 老化に伴う感染症やアレルギー、炎症疾患の発症防止や治療法確立に期待。

　ＪＳＴ 課題達成型基礎研究の一環として、愛媛大学 大学院医学系研究科の山下 政克　教授は、同医学部附属病院 先端医療創生センターの桑原 誠　助教らと共同で、老化に伴う免疫機能異常のメカニズムの一端を明らかにしました。

　老化によって、病原体などに対する獲得免疫応答注１）が著しく低下するとともに、過剰な炎症反応が引き起こされます。それにより慢性的な炎症状態が誘導され、最終的に加齢に伴う慢性炎症疾患（関節リウマチなどの自己免疫疾患）の発症増加につながると考えられています。この現象は、免疫老化と呼ばれ、免疫系の司令塔であるヘルパーＴ細胞注２）の機能的な劣化が一因だと考えられていましたが、そのメカニズムは不明でした。

　山下教授らは、マウスでメニン（Ｍｅｎｉｎ）注３）というたんぱく質が、ヘルパーＴ細胞の老化を制御する鍵分子として働くことを明らかにしました。次に、Ｍｅｎｉｎの下流で働いて老化に伴う過剰な炎症反応の誘導を抑える分子として、バック２（Ｂａｃｈ２）注４）というたんぱく質を同定しました。今回の研究から、ヘルパーＴ細胞の老化に伴ってＭｅｎｉｎの機能が弱まり、ＭｅｎｉｎがＢａｃｈ２の発現を誘導できなくなることが、炎症状態につながる可能性が示唆されました。

　今後、この仕組みをさらに詳細に解析し、制御法を見つけることで、老化に伴う慢性炎症疾患の発症や感染症の増加の予防・治療へとつながることが期待されます。
本研究は、千葉大学 大学院医学研究院の中山 俊憲　教授、かずさＤＮＡ研究所 ヒトゲノム研究部　小原 収　部長、理研 統合医科学研究センター 分化制御研究グループ　黒崎 知博　グループディレクターらのグループの協力を得て行いました。

　本研究成果は、２０１４年４月２日（英国時間）に英国科学誌「Nature Communications」でオンライン公開されます。

＜ 用語解説 ＞

注１） 獲得免疫応答
遭遇した抗原（病原体）に対し、特異的かつ最適な反応を誘導し記憶する免疫システム。Ｔ細胞やＢ細胞などのリンパ球により担われている。
注２） ヘルパーＴ細胞
Ｔ細胞は異物の認識機構や機能の違いから、ＣＤ４陽性のヘルパーＴ細胞とＣＤ８陽性のキラーＴ細胞に大別される。ヘルパーＴ細胞は、Ｂ細胞をはじめとしたほかの免疫細胞の活性化や機能を制御できることから、免疫反応の司令塔とも呼ばれている。
注３） メニン（Ｍｅｎｉｎ）
腫瘍抑制因子の１つ。その遺伝子変異は、多発性内分泌腫瘍症Ｉ型（ＭＥＮ１）の原因となる。
注４） バック２（Ｂａｃｈ２）
転写調節因子の１つで、Ｂ細胞分化や末梢ヘルパーＴ細胞の恒常性維持への関与が報告されている。ヒトにおけるＢＡＣＨ２遺伝子多型は、気管支喘息や食物アレルギー、自己免疫疾患と関連しているとの報告がある。
注５） 細胞老化
身体を構成する細胞は限られた回数しか分裂・増殖することができない。限界近くまで分裂した細胞を老化細胞、その状態を細胞老化と呼ぶ。細胞老化が個体の老化と直接関係しているか否かについては、まだはっきりとした結論が出ていない。

（ 免疫システムの老化を引き起こす仕組みを発見／科学技術振興機構(JST) 愛媛大学／2014.04.02 ）

（ ※引用者注 ―― 文意を損なわないよう留意して割愛しています。）

　"老化" という誰にとっても避け難い現象が、ヒトの "免疫システム" のあり様にまで強く影響を及ぼしている事実！
　切ない思いが禁じえないところではあるが、"免疫老化／細胞老化" のメカニズムが解明されていくことで、予期せぬ展開が立ち現れる......、というのが現代医学の展開なのかもしれない......　(2014.04.05）